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血管新生抑制劑—Bevacizumab
彰化基督教醫院藥劑部 童玟津、林逸祥藥師 Posted：94.12.16

一、前言

近十年來已增加對於癌症生物學的了解，而製造出許多抗癌之利器。傳統之抗癌化療藥物，雖然可以作用於快速分裂細胞，但卻同時殺死癌細胞與正常細胞，雖然對 病患病情有幫助，但是也有許多明顯的毒性產生，令病患無法忍受甚至放棄治療。因此，人們對於治療癌症新藥總是抱持著期待，希望能獲得良好的治療效果且能儘 可能的降低毒性產生。而標靶治療(Target therapy)理論是依據癌症病理學而產生之治療新方法，可專一的作用在癌症細胞¹。

二、Bevacizumab發展與臨 床應用

I.Bevacizumab發展

Bevacizumab是將自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體，利用基因工程的方式，將93% 的結構改造成人類蛋白質，僅留7%的氨基酸仍屬於的老鼠。將Bevacizumab注射到人體後，不會因為物種之不同而產生抗Bevacizumab之中 和抗體。於實驗室的研究中，Bevacizumab可抑制多種癌症細胞株的生長，併用化學治療產生加乘作用³。

Bevacizumab(AvastinÒ)已於2004年2月獲得美國食品藥品管理局(FDA)核准，合併使用以Fluorouracil為主之化學治 療，第一線使用於治療轉移性大腸直腸癌病患。促使FDA快速核准此項適應症，是一個超過900位未曾接受過治療之轉移性大腸直腸癌患者所進行之第三期臨床 試驗大型雙盲隨機分配臨床試驗。目前AvastinÒ已進行其他癌症之第三期臨床試驗，包括乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌等⁵。

II.Bevacizumab臨床應用

1.大腸直腸癌

目前有超過1900個轉移性大腸直腸癌患者已進行之第二期與第三期臨床試驗，兩個多中心的第三期臨床試驗結果發表Avastin之臨床療效，其中一項臨床 試驗有925位未曾治療過之轉移性大腸直腸癌病患，對照組接受傳統Oxaliplatin、irinotecan、5-FU及leucovorin的組合 化療及安慰劑，Avastin組接受相同化療藥物及Avastin 5毫克/公斤/2週。結果(如表一)顯示接受Avastin治療組的病患有較佳的疾病反應率 (對照組：Avastin組=35%：45%, P=0.004 )、無疾病惡化存活期(progression-free survival，PFS) (6.24 vs 10.6個月, P<0.001)及整體存活期 (15.6 vs 20.3個月, P=0.00003)，兩組所發生副作用類似，但是似乎Avastin組產生比率較高(對照組：Avastin組)嚴重高血壓(Grade 3) ( 2.3%：10.9%)，任何血栓事件(16.2%：19.4%)、深部靜脈炎 (6.3%：8.9%)⁶。

2.乳癌

血管新生被認為是乳癌擴散增生的重要發展步驟，有一個第三期臨床試驗7，共有462位轉移性乳癌病患，對照組為使用Capecitabine(2500毫 克/m2,分兩次給藥,服用兩星期、停藥一星期、3週為一治療週期)單一治療，而Avastin組為Capecitabine併用Avastin(15毫 克/公斤/3週)治療，結果顯示有接受Avastin的病患有較佳的疾病反應率(對照組：Avastin組 = 9.1%：19.8%, P=0.001 )，但是無疾病惡化存活期(PFS)(對照組：Avastin組 = 4.17：4.86個月; hazard ratio =0.98, P=0.857)及整體存活期(14.5：15.1個月)似乎並無明顯延長生命之差異，尤其是反應期間反而對照組較長(7.6：5個月)。兩組所發生副作 用如腹瀉、手足症候群(hand-foot syndrome)、血栓性栓塞症狀、嚴重出血現象並無明顯差異。同樣地，Avastin組產生嚴重高血壓(Grade 3 or 4)比率還是較高(對照組：Avastin組) ( 17.9%：0.5%)。理論上血管新生抑制劑應該可以抑制乳癌之擴散與轉移，但是因目前臨床試驗數據仍然不足，仍需要更多大型研究證實治療療效。

3.非小細胞肺癌

目前進行許多Avastin 使用於非小細胞肺癌的臨床試驗，其中有一個第二期隨機的臨床試驗8，共有99位晚期或轉移性非小細胞肺癌病患，對照組為使用 carboplatin(area under the curve= 6) + paclitaxel(200毫克/m2/3週)，而Avastin組分為兩組(7.5 or 15毫克/公斤/3週)併用(carboplatin + paclitaxel )，結果顯示使用15毫克/公斤之Avastin組比對照組有較佳之反應率(31.5% vs 18.8%)，可延長疾病惡化的時間(7.4 vs 4.2個月, P=0.023))及存活期(17.7 vs 14.9個月,P=0.63)。在這些試驗中Avastin 併用carboplatin–paclitaxel 或 erlotinib，有四個病患接受Avastin治療，因大量咳血而死亡，這些病人大多是腫瘤接近大氣管或鱗狀上皮癌的病患，因此若曾有咳血病史之肺癌 患者，應小心使用Avastin。

4.其他腫瘤

目前正陸續進行許多關於Avastin應用於治療其他腫瘤之研究，包括胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、肝癌及黑色素瘤(Melanoma)。

III.Bevacizumab 不良反應⁹

於臨床試驗中較常發生之不良反應有頭痛、噁心、嘔吐、厭食、口炎、便秘、上呼吸道感染、流鼻血、呼吸困難、蛋白尿等，嚴重之不良反應有高血壓危象、血管栓 塞、腎病症候群、出血、胃腸道穿孔、傷口癒合困難、鬱血性心衰竭等。

1.胃腸穿孔

轉移性大腸或直腸癌患者在使用Avastin及化學療法時，發生胃腸穿孔的危險性較高。發生胃腸穿孔的患者應永久停止使用Avastin。

2.高血壓

以Avastin治療之患者的高血壓發生率較高。臨床安全性數據顯示，高血壓發生率可能與劑量有關。Avastin在一開始治療時，對於未受控制的高血壓 患者尚無任何資訊。因此，開始給予這些患者Avastin治療前應特別小心。建議在Avastin治療期間監測患者的血壓。建議需進行藥物治療之高血壓患 者應暫停使用Avastin，直到高血壓被適當控制為止。如果高血壓無法以藥物治療控制，應永久停用Avastin的治療。發生高血壓危象的患者應永久停 用Avastin。

3.傷口癒合

Avastin可能會對傷口癒合過程產生不利的影響。應於重大手術後至少28天或手術傷口完全癒合後再開始進行Avastin的治療。對於Avastin 治療期間出現傷口癒合併發症的患者，應等到傷口完全癒合後再行使用。進行選擇性手術時，應暫停Avastin的治療。

4.動脈血栓栓塞

在5個臨床試驗中，接受Avastin合併化學療法的患者其腦血管意外、短暫性腦缺血發作（TIA）及心肌梗塞（MI）等動脈血栓栓塞事件的發生率比單獨 使用化學療法的患者高。發生動脈血栓栓塞事件的患者應永久停用Avastin。

有動脈血栓栓塞病史或年齡超過65歲的患者在Avastin治療期間發生動脈血栓栓塞的危險性會增加。曾發生過動脈血栓栓塞且年齡超過65歲的患者接受 Avastin合併化學療法的危險性較高，以Avastin治療這些患者時應小心謹慎。

5.出血

因為臨床試驗將有中樞神經系統轉移的患者排除在外，因此無法徹底評估這些患者接受Avastin後發生中樞神經系統出血的危險性。 轉移性大腸或直腸癌患者發生腫瘤相關出血的危險性較高。在Avastin治療期間出現3級或4級出血的患者應永久停用Avastin。

目前尚無Avastin的安全性資料用於先天性出血體質、後天性凝血病變的患者或在開始進行Avastin治療前接受全劑量抗凝血劑來治療血栓栓塞的病 人，因為臨床試驗將這些病人排除在外。因此，在這些病人使用Avastin前應審慎評估。不過，接受Avastin治療時，發生靜脈栓塞的病人在併用全劑 量warfarin及Avastin治療時，嚴重出血的比率並無增加的情形。

6.腎病症候群

有高血壓病史的患者在以Avastin治療時，發生蛋白尿的危險性較高。有證據顯示1級蛋白尿可能和Avastin的劑量有關。建議在Avastin治療 開始及治療期間監測蛋白尿。一旦發現病人有4級蛋白尿（腎病症候群）時應停止Avastin的治療。

7.鬱血性心衰竭

先前使用過anthracyclines及/或胸壁之前接受過放射線照射可能是發生CHF的危險因子。具有這些危險因子的病人在開始進行治療 Avastin前應多加注意。在轉移性大腸或直腸癌患者中，以Avastin治療，發生充血性心臟衰竭症狀的比率並未增加。

三、相關注意事項

1.用法用量

Avastin應由專業人員利用無菌技術進行配製。依5 毫克/公斤體重的劑量抽取適量的Avastin，並以無菌、無熱原的0.9%生理食鹽水稀釋至總體積為100毫升。Avastin注射液不可與葡萄糖或葡 萄糖溶液混合或同時使用，不可以靜脈推注或快速輸注（bolus）的方式給藥。

第一次使用Avastin時，應靜脈輸注超過90分鐘。若患者對第一次輸注的耐受性良好，則第二次的輸注時間可以超過60分鐘即可。如果對60分鐘輸注的 耐受性依然良好，則以後的輸注時間可超過30分鐘即可。Avastin的起始劑量應於化學治療後投予，之後的所有劑量於化學治療前或化學治療後給藥皆可。

2.標準劑量

Avastin的建議劑量為每14天以靜脈輸注的方式給予每公斤體重5毫克。不建議因不良反應而降低使用的劑量。如果必要時，應停止或暫緩使用 Avastin。建議應持續以Avastin治療至潛在疾病發生惡化為止。

3.藥品之交互作用

目前尚未進行正式的Avastin與其他抗癌藥物之間藥物交互作用的研究。不過現有的資料顯示bevacizumab不會影響5- Fluorouracil（5‑FU）、carboplatin、paclitaxel 及 doxorubicin 的藥物動力學。

4.懷孕及授乳

血管新生已被證實對胎兒的發展非常重要。血管新生在使用Avastin後會受到抑制，此可能會導致不良的懷孕結果。

目前尚未對孕婦進行適當且控制良好的研究。IgG已知會穿過胎盤屏障，且Avastin可能會抑制胎兒之血管新生，因此懷孕期間不應使用Avastin。 且建議有生育能力的女性在Avastin治療期間應採取適當的避孕措施。基於藥物動力學的考量，建議避孕措施應持續至接受最後一劑Avastin後6個月 以上。

Bevacizumab是否會分泌到乳汁中尚不清楚。因為母體的IgG會分泌到乳汁中，且Avastin會傷害嬰兒的生長及發育，因此女性在 Bevacizumab治療期間最好不要哺乳，而且在接受最後一劑Bevacizumab後至少6個月內不要餵哺母乳。

四、結論

抑制血管新生，可能是有用的癌症新療法。抑制血管新生藥品如Bevacizumab被認為能抑制腫瘤細胞之轉移，與含有irinotecan/5- fluorouracil/leucovorin或5-fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用，目前已被FDA核准作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療。雖然治療過程中有明顯治療效益，但是臨床醫師要特別注意是 Bevacizumab可能會增加嚴重動脈血栓栓塞的風險，包括腦血管意外(中風)、心肌梗塞、暫時性腦缺血以及心絞痛。致命性動脈血栓栓塞的風險(一般 人的兩倍)也增加，而估計的發生率最高不超過5%。發生動脈血栓栓塞的危險因子包括使用AVASTIN前發生過動脈血栓栓塞、65歲以上、以及使用 AVASTIN治療。這些事件在這些高危險群病人的發生率也較高。FDA已要求廠商加註於仿單之相關重要警訊。目前臨床應用尚不普遍，因為目前就藥物經濟 學之考量，健保尚未給付，治療一個月需花費將近十萬元，實為一筆沉重之經濟負擔。未來臨床研究方向希望能夠在腫瘤尚未轉移前就先使用抑制血管新生藥品，是 否能帶給病患更大的好處，延長病患生命與提高生活品質，更是每個患者或家屬所衷心期盼。

五、參考文獻

1.Stancy DZ, Patric JM. An angiogenesis inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies. Ann Pharmacother 2004;38:1258-64.

2.Yancapoulos GD, Davis S, Gale NW. Vascular specific growth factors and blood vessel maturation. Nature 2000;407:242-48.

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6.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.

7. Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al. Randomized Phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23:792-9.

8.Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF et al. Randomized Phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004; 22:2184-91.

9.Package Insert 2004.

資料來源:http://www2.cch.org.tw/tumor/drug/drug18.htm