懷念睿寶貝 Memory for Ray baby

惡性腦瘤的最新治療藥物－TEMOZOLOMIDE

台北榮總癌病中心 主治醫師 陳盛鈺

　　惡性腫瘤目前是國人死因的第一位，其中成人的惡性腦瘤約占成人惡性腫瘤的２％，雖然比例很低，但是因為腫瘤生長的部位－腦部，可說是我們的中樞指揮中心，所以腦瘤在腦部所引起的臨床症狀，會對病患造成嚴重的後果，成為醫療與病人照顧的重要課題。

　　成人惡性腦瘤約有８０％以上是由神經膠質細胞演變而來，在病理上依據惡性度的高低可以分成三個等級，第一類是惡性度最低的星狀細胞瘤，第二類是惡性度判於中間的分化不良性星狀細胞瘤，第三類是惡性度最高的多形性膠原母細胞瘤。在臨床症狀的表現主要和腦瘤所侵犯的部位有關，常見一般症狀，例如：頭痛、噁心、嘔吐、厭食、痙攣、人格改變、情緒改變、認知功能障礙等等，如果腦瘤侵犯到運動、感覺、或言語區域，則病人可能會出現部份肢體無力或癱瘓、感覺異常或喪失、言語不能、視野缺損等特異的症狀，因此臨床醫師需要做詳細的理學、神經學檢查，並使用電腦斷層，磁振照影、神經影像學等檢查來做診斷。

　　低惡性度的星狀細胞瘤治療方式為手術切除加上手術後放射治療就可以達到良好的治療效果。而分化不良性星狀細胞瘤和多形性膠原母細胞瘤治療方式為手術切除；手術切除的原則是要儘量做到全部腫瘤切除，只有腫瘤切除越完全，後續的治療效果才會越好，病人的存活時間也才能越延長。手術後，放射線治療幾乎毫無例外的使用在這兩種病人身上，而根據國外的報告，加上手術後放射治療的確可以延長病人的存活時間。而放射治療後再加上輔助性化學治療也對病人有所幫助，但只對分化不良性星狀細胞瘤的病人才比較明顯，對於多形性膠原母細胞瘤病人只有些微幫助。
正常的腦組織都有腦血管障壁，此種障壁可以阻止有害的物質經由血流進入腦部，以保護腦部的正常功能。化學治療葯物也因為受到腦血管障壁的阻礙，不易到達腦部，使得化學治療的效果不彰。

　　過去治療惡性腦瘤的化學治療葯物是選擇容易通過腦血管障壁的亞硝基尿素類，代表性的葯物有BCNU, CCNU，ACNU等等；此類單一葯物治療惡性腦瘤的反應率約在２０％左右，但此類葯物骨髓抑制時間長，有時可達６週，並且骨髓抑制有累積性，會隨著給與次數增加而使骨髓抑制時間延長，其他副作用包括噁心、嘔吐、腎毒性、肺纖維化、滲漏時引起皮膚發炎反應等等；增加了臨床使用的困難。
自從１９６０年代使用亞硝基尿素類治療惡性腦瘤以來，一直沒有明顯的突破，直到最近一種新型的口服化學治療葯物－TEMOZOLOMIDE 出現，使惡性腦瘤的化學治療有新的進展。這種藥物採用口服經腸胃道吸收之後，進入血中，在血中的偏鹼性的酸鹼值中就自動分解成具有抗癌活性的中間產物，此中間產物會使去氧核醣核酸中的鹼基發生甲基化，進而造成細胞毒性而達到殺滅腫瘤的功效。

　　在實驗室中，TEMOZOLOMIDE對於人類的星狀細胞瘤，多形性膠原母細胞瘤、乳癌、大腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、黑色素細胞瘤、肉瘤等細胞都有良好的抗腫瘤作用，其中以惡性腦瘤和黑色素細胞瘤效果最令人滿意。

　　 在藥物動力學與副作用方面，TEMOZOLOMIDE 有下列的特性：口服吸收良好；以口服方式就能達到和靜脈注射相同的血中濃度，胃中有食物會使它的血中濃度稍為下降，但並不影響抗癌作用，一般建議在空腹時服用較適當。此葯並不需要任何體內器官的代謝，在偏鹼性的血中自然分解成有抗癌活性的中間產物，而且對中樞神經有良好的穿透性。雖然投與多個療程，在血中或腦脊髓液中的濃度都沒有累積性。在副作用方面，最主要的是骨髓抑制，其臨床表現就是白血球和血小板的下降，一般骨髓抑制作用在第三週是血球下降到最低點的時候，到第四週就可以回升，其他常見的副作用包括：噁心、嘔吐、便秘、頭痛、疲勞等等，一般症狀治療都能夠緩解，除此之外，尚無其他器官毒性產生。最近有數例肺水腫病例被發現，但這是否和TEMO ZOLOMIDE 有關，仍待進一步釐清。

在臨床上，對於復發性多形性膠原母細胞瘤的治療方面，治療的反應率為４６％，平均存活期為７.３４個月，和傳統的procarbazine比較，有改善的趨勢。第二項臨床試驗在治療分化不良性星狀細胞瘤病人方面，治療反應率為６１％，平均存活期為１３.６個月。而進入這些臨床試的病人有６０％曾經接受過BCNU的化學治療。除了上述的良好反應率之外，病人接受TEMOZOLOMIDE 治療後生活品質也有明顯進步。

除了惡性腫瘤之外，TEMOZOLOMIDE在治療黑色素細胞瘤也有不錯的效果。黑色素細胞瘤是一種對化學治療有抵抗性的惡性腫瘤，化學治療的反應率大多介於１０～２０％，目前最有效的治療物是DTIC，反應率介於１５～２０％。轉移性黑色素細胞瘤的化學治療仍是單一化學治療藥物－DTIC，因為其他多種化學治療藥物組合並無法証明優於DTIC單一藥物。由於黑色素細胞瘤轉移的器官，腦部佔第三位，加上實驗室上也看到TEMOZOLOMIDE對黑色素細胞瘤反應良好，於是第二項的臨床試驗就以轉移性黑色素細胞瘤病人接受TEMOZOLOMIDE治療，治療的反應率為２１％。有了上述的結果之後，接著進行第三項臨床試驗，比較DTIC與TEMOZOLOMIDE在治療轉移性黑色素細胞瘤病人的治療效果，在存活期方面，DTIC組為６．４個月，TEMOZOLOMIDE組為７．７個月；反應率於DTIC組為１２．１％，TEMOZOLOMIDE組為１３．５％；在生活品質方面，DTIC組有５８％病人感覺日常活動維持相同或進步，TEMOZOLOMIDE組則有８２％病人感覺日常活動維持相同或進步；副作用方面則兩組病人並無明顯的差異，所以在治療轉移性黑色素細胞瘤方面，TEMOZOLOMIDE至少和DTIC有相同的治療效果。

　　目前TEMOZOLOMIDE 的臨床研究也在歐美進行著，有的是將TEMOZOLOMIDE和其他的化學治療葯物，例如BCNU，cisplatin，TAXOL等合併使用，有的則是和免疫調節劑，例如干擾素合併使用，還有人將TEMO ZOLOMIDE和放射治療同步使用等等，相信在將來有結果報告出來之後，對於癌症的治療會有所助益。

　　總結來說，TEMOZOLOMIDE是一個方便口服、副作用少、安全性高、病人耐受力良好，用以治療惡性腦瘤，新的化學治療葯物，吾人也希望這種葯品能夠早日嘉惠本地的病患。